2016年韓國票房賣座電影「屍速列車」，內容描述一間進行特殊病毒研發的實驗室，因意外而將病毒擴散出來，病毒不僅可以感染人或動物，而且被感染的生物還進而會被病毒全面控制，成了電影裡頭所稱的「活屍」。在大自然中，病毒始終扮演著寄生的角色，它無法獨立完成個體的複製，必須仰賴宿主的供應，也因此電影裡頭的「活屍」，會被驅使去咬未被感染的人，目的就是要透過傳播，讓病毒可以到下個宿主體內以延續下去。
人類與病毒的戰爭，從歷史以來一直都沒有停過。在2,400多年前在雅典發生的瘟疫，是最早被記載的病毒史，到了14世紀的鼠疫，又被稱為「黑死病」，幾乎流行於整個亞洲、歐洲和非洲北部，以及當時的中國。在歐洲，黑死病猖獗了3個世紀，奪去了2,500萬餘人的生命。一直到現今的茲卡病毒、禽流感、與愛滋病毒等，不斷推陳出新的病毒們，持續威脅著我們的生命安全，世界衛生組織公布，2016年茲卡病毒感染病例，光這一年疑似和確診的就有超過50萬人；H5N1型禽流感，被稱為至今發現的毒性最大的病毒之一。就目前的數據看，人類感染這種病毒導致的死亡率高達50％到60％；愛滋病毒－依據WHO 2015年的統計資料，全球感染人口，合計有36,700,000人，而光在2015年新增HIV感染病例，就有2,100,000人。找到對抗病毒的藥物或方法實在是刻不容緩啊！
在尋找對抗病毒的藥物或方法的對策前，我們先來認識一下這個「用蛋白質裹著的壞消息」，這是由獲得1960年諾貝爾生理醫學獎的英國免疫學家彼得．梅達華（Peter Medawar），對病毒所下的定義。「壞消息」是指病毒的遺傳物質，利用宿主生物的細胞來藏身、繁殖，同時經常（卻非總是）對宿主造成傷害。而蛋白質指的是包裹遺傳物質的外殼，稱為衣殼（capsid）或殼體，而有些病毒的衣殼外還會包覆一層稱為套膜（envelope）的結構，套膜外表面有可能滿布突起的尖刺狀分子，它們的構造就像鑰匙，具有專一性，能與特定的目標細胞膜上的分子結合。病毒體靠著它們，能讓自己附著上目標細胞，就像太空船和另一艘太空船對接，接著尖刺就打開入口，進入到宿主細胞當中。然而，病毒最令人嘖嘖稱奇的，還是它的遺傳物質，相較於人類基因能創造出近兩萬種蛋白質，有些病毒僅能編寫出一種蛋白質；有些最多也只能編寫到兩千五百種左右，但這樣寒酸的蛋白質工廠，卻能讓病毒在進入宿主後，以小博大展現出高度的效能，讓宿主也不得不乖乖聽病毒的命令行事。
1960年諾貝爾生理醫學獎的英國免疫學家彼得．梅達華（Peter Medawar）
因此，病毒學家在研擬抗病毒對策，有了兩個方向，第一、阻止病毒套膜上的分子結構與宿主細胞表面的分子鎖結合，讓病毒無法進入細胞內；第二、了解病毒的蛋白質如何操控宿主的蛋白質，透過了解蛋白質交互作用的機制，以找出抑制病毒增生的方法。第二點的對策最難研究，因為蛋白質的作用網絡非常複雜，但隨著蛋白質體學的演進，已經有了進步，有研究團隊著手利用抗體結合質譜儀(Mass spectrometry)的平台，來分析病毒感染後細胞內的蛋白質狀態。他們讓對蛋白質有特異性的抗體作為釣餌(affinity purification)，將不同的病毒-宿主蛋白質複合群體，用不同的抗體先分離出來(Immuno-precipiation；IP)，然後再搭配質譜儀分析這些不同蛋白質群體，分別是由哪些蛋白質所組成。這樣的方法，可以快速的先找出可能的蛋白質個體，但是卻無法辨識出哪些蛋白質是直接形成交互作用，別忘了細胞內是一個3D立體，而且隨時可變化的結構。
利用Proximity ligation assay探索病毒與宿主蛋白質作用
為了揪出病毒作用在宿主蛋白質的標的物，我們需要更直觀的工具。世界知名的普林斯頓大學Dr. Ileana M Cristea，在2016年3月著名的「Expert Review of Proteomics」期刊中，就歸納了一個可行的解決方案－Proximity ligation assay (PLA)。PLA技術利用”抗體”來作為蛋白質交互作用的辨識工具，保留專一性，但不同的 是，它在抗體的末端各接上一種核酸序列，當兩種蛋白質距離小於40 nm時，結合在蛋白質上面的抗體核酸序列，才能被一個添加的環狀核酸序列完成互補結合，經由外加的DNA聚合酶以及螢光探針，能將環狀結構透過環狀增幅技術(rolling circle amplification)產生螢光訊號，使得蛋白質交互作用，能在細胞內透過螢光訊號的位置與強度，直接原位偵測 (In Situ) ；Dr. Cristea也表示PLA技術的優點，因為不需要將目標蛋白重組上螢光蛋白，讓PLA成為一個比FRET實用且方便的研究方法。目前這樣的技術，正逐漸被應用在探索病毒與宿主蛋白質作用的機制。已經有研究團隊利用PLA了解宿主蛋白，如何作用在染色體化的皰疹病毒環狀核酸結構，讓病毒基因的活化受到影響；也有團隊利用PLA，觀察皰疹病毒感染宿主後，哪些宿主蛋白質會被啟動，以引起免疫反應，這兩項研究已刊登在「PLOS Pathogens」期刊。
Proximity ligation assay 探索病毒與宿主蛋白質作用