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快覺醒你的生化學吧!免疫發炎反應的治療線索在裡面!
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快覺醒你的生化學吧!免疫發炎反應的治療線索在裡面!
免疫學
2017-06-06

快覺醒你的生化學吧!免疫發炎反應的治療線索在裡面!

漢斯·阿道夫·克雷布斯發現克氏循環, 榮獲1953年諾貝爾生理醫學獎

生化學的逆襲

還記得大學時期,生化老師在講堂上,講著克式循環(或又稱”三羧酸循環”TCA Cycle),說明著碳水化合物、蛋白質與脂肪的代謝反應過程嗎?生化學對於現在多數生命科學領域的研究者而言,應該就僅等於大學生時代的ㄧ個久遠回憶。但在近五年,越來越有許多免疫學專家發現,這樣老掉牙的科學,卻在免疫發炎反應中,扮演著舉足輕重的角色,也因此產生了一門新的研究領域,他們稱之為”免疫代謝體學”(Immunometabolism)。最早探討免疫細胞中的代謝反應,可以回溯到1956年,在當年的Journal of Infection Disease期刊,就有科學家探討了-肺炎鏈球菌如何影響宿主天竺鼠以及大鼠的多核性白血球的醣解與氧氣消耗狀態,這是最早將生化反應與免疫系統聯結在一起的可查證文獻,但之後就沒有太多文獻將兩者牽連在一起了。從生化學到免疫生化學,這看似一小步的距離,為什麼中間會有近六十年的空窗期?又為什麼直到近幾年才又會重新被重視呢?

令人束手無策的免疫代謝體學

免疫學是一門很難研究的學問,在過去的六十年間,免疫學家致全力於探討免疫細胞的種類、免疫細胞如何在體內成熟,以及預活化機制,才構圖完成了病原進入人體後,免疫系統如何經由一連串,複雜且交錯的機制,來完成抗侮殺敵的工作。在這樣的免疫反應中,活化的巨噬細胞,以及在免疫反應中需要持續分化的T 細胞,都會不斷製造並釋放細胞激素(cytokines),本來早就被假設需要較高強度的代謝行為,以獲得較高的能量來支援活性。但接踵而來的問題就是,哪些代謝反應的加乘或減緩,是直接與免疫細胞活化有關的呢?代謝反應本來在細胞內就是日常工作,也因此要揭開代謝改變時的神秘面紗,就必須要在免疫細胞活化時,進行觀察才有意義。在過去,科學家缺乏良好的工具來進行研究,沒有高解析的代謝質體學工具,能分析微量細胞內代謝物的產量變化;也沒有高專一性的代謝反應抑制劑,能來研究克氏循環中的不同酵素活性,對於免疫細胞活性反應的影響。直到近幾年,科技在這兩方面的進步,使得免疫代謝體學才有了突破性的進展。

代謝如何影響著免疫細胞呢

巨噬細胞是免疫系統中的前線戰士,當有微生物入侵體內,或是有傷口發生時,巨噬細胞就會引發反應,來清除感染源或是幫助傷口修復。科學家發現當巨噬細胞被抗原活化時,細胞內的粒線體會停止製造ATP,轉而生產活性氧化物質(reactive oxygen species, ROS),當氧氣改用來生產ROS時,會活化轉錄因子HIF1-α,使得下游一系列與發炎相關的基因,如IL-1β這個已知為發炎反應的樞紐因子,會被啟動表現。研究團隊更進一步指出,改變這個機制的就是克氏循環中的代謝產物Succinate,當Succinate不往下一步循環走,轉而被酵素Succinate DeHrydrogenase (SDH)氧化時,就會誘發粒線體產生更多ROS ,而當他們使用抑制物抑制SDH時,也同時抑制了巨噬細胞釋放發炎因子的活性,因此他們認為當發炎反應過度時,或許可以透過調控巨噬細胞,來舒緩過度的發炎反應。

Dr. Luke A. J. O'Neill

免疫發炎反應的治療線索

對於免疫系統的代謝反應,我們了解越多,就越能掌握免疫發炎反應的治療線索。Nature Review Immunology在2016年7月,刊登了一篇關於免疫代謝質體學的引言,裏頭講述了各個代謝反應,在免疫系統裡扮演的角色,並在同年12月,該篇通訊作者Dr. Luke A. J. O'Neill,也接受News-Medical.Net訪談,指出了在未來,如敗血症、克隆氏症,以及類風溼性關節炎等,這些主要由巨噬細胞過度活化所造成的免疫發炎疾病,都有可能利用具有專一性的抑制劑,作為治療的工具;但是仍有其他免疫疾病,仍正等待治療的曙光,或許線索也就藏在代謝反應當中喔。準備好要一同踏入免疫代謝質體學了嗎?代謝反應好複雜,默克聯合Sigma-Aldrich,提供你超過4,000種業界最高等級的生物用小分子藥物,搭配線上搜尋引擎,只要Key-In你有興趣的代謝酵素,就能快速找到專屬的抑制劑,默克好品質,讓你輕鬆研究不脫靶!

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