進階搜尋 >
你準備好鑰匙來解開表觀遺傳的鎖了嗎?
專題報導
你準備好鑰匙來解開表觀遺傳的鎖了嗎?
表觀遺傳
2017-06-06

你準備好鑰匙來解開表觀遺傳的鎖了嗎?
你知道恐懼感也會遺傳嗎 ?

你玩過高空彈跳,或者是挑戰過遊樂園的鬼屋嗎?我想大多數的人都沒有挑戰過,因為我們都”害怕”這樣的設施。恐懼感,一直被認為是個心理因素,當個體對某些事物產生恐懼,可以產生保護作用,避免個體被傷害,但你知道恐懼感會遺傳嗎?曾有科學家做過動物實驗,他們讓一群小鼠固定聞一種氣味後,在施以溫和的電擊,訓練久了,當這群老鼠聞到氣味時,就會躲開。而這群小鼠所繁殖的後代,並沒有被這樣訓練過,但特別的是,當他們聞到這種氣味時,也會自動躲開。在大自然中,環境的壓力,的確在母代繁衍子代中,會扮演重要的角色,螞蟻是一個很好的例子。當環境中養份較少時,蟻后會生產出比較多的工蟻,因為工蟻可以到外頭去尋找食物;而當環境養分充足時,蟻后會轉而生產出數量少,但體型較大的兵蟻,以防衛蟻巢不被外物攻擊。工蟻跟兵蟻的基因,是完全相同的,但他們為什麼體形跟結構有所不同呢?原來答案就藏在” 表觀遺傳” (Epigenetics)裡面。

表觀遺傳-染色體上的胺基酸密碼

在2008年美國冷泉港的會議中,科學家對”表觀遺傳”下了一個定義- “是指非因DNA序列改變,卻因染色體改變而得的遺傳特徵”。這樣的定義,有點艱澀難懂,或許我們可以換個方式表達,來讓人明白什麼是”表觀遺傳”。如果我們把人的ㄧ生當作一部電影的話,細胞就是電影裡的男女主角,DNA是劇本,而在劇本裡描述演員要知道的台詞以及動作,則是基因,而電影導演,就是表觀遺傳,導演不就是可以在不改變劇本的情況下,更換台詞順序或是調整演員動作,來讓電影的劇情更生動嗎?導演的能力就是可以決定基因,何時該被打開或是關上。原來基因在細胞內時,是與組蛋白(histine)結合纏繞,並形成一個基本單位,而有些組蛋白具有可往外衍生的胺基酸鍊,這些胺基酸鍊就是表觀遺傳的關鍵,因為它們藏有密碼 (histone code),一但密碼改變了,基因開關也就改變了。

 

解開密碼,只是挑戰 表觀遺傳的開始

科學家發現在鍊上的胺基酸,只要經由特定的化學修飾,就能改變組蛋白與基因的纏繞緊密程度(開與關),舉例來說,某些鍊上胺基酸的甲基化(methylation),會使得纏繞狀態更緊,使得基因無法裸露出來,因此細胞內的轉錄因子,就無法結合並驅動基因表現出”訊息RNA”(messenger RNA),進而蛋白質的表現也會受到抑制;反之,若某些胺基酸被乙醯化(acetylation),則會驅使組蛋白與基因鬆開,這時轉錄因子才有機會能夠大展身手,讓訊息RNA以及蛋白質能夠被表現,然而,調控基因的開與關,解開密碼只是第一步。我們人體內的基因只有一萬多個,但是DNA上與調控基因表現有關的序列片段(regulatory element),卻高達數百萬個,而一個基因要被活化表現,同時也需要許多個調控序列參與,如promoter、enhancer等,這些片段的功能很重要,第一、可以徵召多種轉錄蛋白質,加速基因轉錄的過程,第二、可以作為一個保險機制,就像是要發射火箭的前置作業一樣,要確定所有的流程、機件都滿足條件了,才能發射成功。讀到這裡,相信你已經可以想像,基因調控在體內是何等的複雜,就像是個巨大謎團,而我們對它的了解卻十分稀少。

要解謎居然能靠它,CRISPR !

表觀遺傳這個巨大的謎團,近年來引起了許多的關注,甚至有研究團隊正在進行所謂的表觀遺傳體學(Epigenomics)分析,期望能找出與疾病相關的表關遺傳特徵模式,以找到可能的治療標靶,但要解開謎團,絕非容易的事,直到2015年的5月,才透出了希望的曙光。在該期的「自然生物科技」,發表了一個新技術,稱為”表觀基因編輯方法”(Epigenome editing),該團隊將細菌用來抵抗外來病毒的CRISPR/Cas9蛋白酶,作了基因突變,使它沒有了酶切特性(nuclease activity, dCas9),但還是能跟著guide RNA到達目標序列區域;而為了”編輯”表觀基因,也就是說不改變DNA序列,只改變DNA與組蛋白結構的前提下,他們將人體內可乙醯化胺基酸的酵素(human acetyltransferase, HAT),取出它具有乙醯化活性的蛋白質結構 (p300 core, HAT domain),與CRISPR/Cas9蛋白酶進行基因重組(p300-dCas9)。

經過實驗證實,這樣的重組蛋白,在guide RNA的誘導之下,可以如同開啟一條高速公路般,而且非常專一地活化特定基因。原因就在於p300 core的HAT domain可以直接乙醯化胺基酸,使DNA與組蛋白的結構鬆開,讓DNA序列上的promoter以及離promoter較遠,但又與基因表現相關的enhancer,能同時有機會被蛋白質作用,因而提升了基因表現的效率。這個技術被評選為,2015年十大創新發明,這是一個非常有效,而且溫和的表觀基因編輯工具,透過選擇性的guide RNA搭配p300-dCas9重組蛋白,可以觀察特定基因在打開或關上的時候,周圍參與哪些調控片段,相信越多人使用這項新技術,投入了解基因調控的原始狀態,表觀基因體學的神秘面紗,很快就會在我們面前揭露。

相關連結

體驗p300-dCas9重組蛋白的基因調控威力!如何成功開啟誘導型幹細胞裡的Oct 4基因

默克 CRISPR dCas9-p300 Activator榮獲<科學人>雜誌 2015 Top 10 Innovations

想獲取更多默克 CRISPR產品技術資訊

 


延伸閱讀
TOP